Само няколко дози експериментално лекарство, рестартират производството на протеини в клетките, което може да обърне, свързаните с възрастта спадове в паметта и умствената гъвкавост, според ново проучване на учени от UC San Francisco.
Лекарството, наречено ISRIB, вече е доказано в лабораторни проучвания за възстановяване на функцията на паметта месеци след травматично мозъчно увреждане (TBI), обръщане на когнитивните нарушения при синдрома на Даун, предотвратяване на свързаната с шум загуба на слух, борба с някои видове рак на простатата и дори подобряване познание при здрави животни.
В новото проучване, публикувано на 1 декември в списанието с отворен достъп eLife, изследователите показват бързо възстановяване на младежките когнитивни способности при възрастни мишки, придружено от подмладяване на мозъка и имунните клетки, което може да помогне да се обяснят подобренията в мозъчната функция – без наблюдавани странични ефекти.
„Изключително бързите ефекти на ISRIB за пръв път показват, че значителен компонент, на свързаните с възрастта когнитивни загуби, може да бъде причинен от някакъв вид обратимо физиологично„ блокиране “, а не от по-трайна деградация“, каза д-р Сузана Роси, председател на Луис и Рут Козен II и професор в катедрите по неврологична хирургия и по физикална терапия и рехабилитационни науки.
„Данните показват, че остарелият мозък не е загубил трайно съществените когнитивни способности, както обикновено се предполага, а по-скоро тези когнитивни ресурси все още са там, но са някак блокирани, заклещени от порочен кръг от клетъчен стрес“, добави Питър Уолтър, Доктор, професор в Катедрата по биохимия и биофизика на UCSF и изследовател на Медицинския институт на Хауърд Хюз. „Работата ни с ISRIB демонстрира начин да се прекъсне този цикъл и да се възстановят когнитивните способности, които са били зазидани с времето.“
Рестартирането на производството на клетъчни протеини е ключът към стареенето.
Уолтър е носител на множество научни награди, включително наградите „Пробив“, „Ласкер“ и „Shaw“, за дългогодишните си проучвания на клетъчните стресови реакции. ISRIB, открит през 2013 г. в лабораторията на Уолтър, работи чрез рестартиране на механизмите за производство на протеини в клетките, след като той се регулира от един от тези стресови отговори – клетъчен механизъм за контрол на качеството, наречен интегриран стрес отговор (ISR; ISRIB означава ISR InhiBitor).
ISR обикновено открива проблеми с производството на протеини в клетката – потенциален признак на вирусна инфекция или генни мутации, стимулиращи рака – и реагира, като блокира спирачките на клетъчната машина за синтез на протеини. Този механизъм за безопасност е от решаващо значение за премахване на лошото поведение на клетките, но ако забие в положение „включено“ в тъкан като мозъка, това може да доведе до сериозни проблеми, тъй като клетките губят способността да извършват нормалните си дейности, според Уолтър и колегите му.
По-конкретно, неотдавнашните им проучвания върху животни предполагат хронично активиране на ISR в постоянните когнитивни и поведенчески дефицити, наблюдавани при пациенти след TBI, като показват, че при мишки краткото лечение с ISRIB може да рестартира ISR и да възстанови нормалната мозъчна функция почти за една нощ.
Когнитивните дефицити при пациенти с TBI често се оприличават на преждевременно стареене, което накара Рози и Уолтър да се замислят дали ISR може да лежи и в основата на чисто когнитивния спад, свързан с възрастта. Стареенето е добре известно, че компрометира производството на клетъчни протеини в тялото, тъй като многото обиди в живота се натрупват, а стресови фактори като хронично възпаление, износват клетките, което може да доведе до широко активиране на ISR.
„Видяхме как ISRIB възстановява когницията при животни с черепно-мозъчна травма, което в много отношения прилича на ускорена версия на свързания с възрастта когнитивен спад“, каза Роси, която е директор на неврокогнитивните изследвания в мозъка и гръбначния стълб на UCSF Център за нараняване и член на UCSF Weill Institute for Neurosciences. „Може да изглежда луда идея, но въпросът дали лекарството може да обърне симптомите на стареене беше просто логична следваща стъпка.“
Ефектите от стареенето изчезват буквално за една нощ
В новото проучване изследователите, ръководени от докторската лаборатория на д-р Карън Круковски, обучават възрастни животни да избягат от воден лабиринт, като намират скрита платформа, задача, която обикновено е трудна за научаване от възрастните животни. Но животните, които получиха малки дневни дози ISRIB по време на тридневния тренировъчен процес, успяха да изпълнят задачата, както и младежки мишки – много по-добре от животни на същата възраст, които не получиха лекарството.
След това изследователите тестват, колко дълго продължава това когнитивно подмладяване и дали може да се обобщи за други когнитивни умения. Няколко седмици след първоначалното лечение с ISRIB, те обучават същите мишки, за да намерят изход от лабиринта, чийто изход се променя ежедневно – тест за психическа гъвкавост за възрастни мишки, които, подобно на хората, са склонни да засядат все повече по пътищата си. Мишките, които са получили кратко лечение с ISRIB три седмици преди това, все още се представят на младежки нива, докато нелекуваните мишки продължават да се борят.
За да разберат, как ISRIB може да подобрява мозъчната функция, изследователите са изследвали активността и анатомията на клетките в хипокампа, мозъчен регион с ключова роля в ученето и паметта, само един ден след като са дали на животните единична доза ISRIB. Те откриват, че често срещаните признаци на стареене на невроните изчезват буквално за една нощ: електрическата активност на невроните става по-активна и реагираща на стимулация, а клетките показват по-стабилна свързаност с клетките около тях, като същевременно показват способността да формират стабилни връзки помежду си, обикновено наблюдавани само в по-млади мишки.
Изследователите продължават да изучават как точно ISR нарушава познанието при стареене и други условия, и да разберат колко дълго могат да продължат когнитивните ползи на ISRIB. Сред другите ползи, открити при изследването, е откритието, че ISRIB променя и функцията на Т-клетките на имунната система, които също са склонни към дисфункция, свързана с възрастта. Констатациите предполагат друг път, по който лекарството може да подобри познанието при възрастни животни и може да помага при заболявания от болестта на Алцхаймер до диабет, които са свързани с повишено възпаление, причинено от застаряваща имунна система.
„Това беше много вълнуващо за мен, защото знаем, че остаряването има силен и траен ефект върху Т-клетките и че тези промени могат да повлияят на мозъчната функция в хипокампа“, каза Роси. „В момента това е просто интересно наблюдение, но ни дава много вълнуващ набор от биологични пъзели, които трябва да решим.“
Успехът показва „случайността“ на основните изследвания
Лаборатории обединяват усилията си, за да проучат действието на медикамента при мишки и остават изумени от откритото. ISRIB не просто компенсира някои от когнитивните дефицити при мишки с травматично мозъчно увреждане – той ги изтрива. „Това никога не е било виждано досега“, каза Роси. „Мантрата в полето беше, че мозъчното увреждане е постоянно – необратимо. Как може еднократно третиране с малка молекула да ги накара да изчезнат за една нощ? “
По-нататъшни проучвания демонстрират, че невроните в мозъка на животни с черепно-мозъчна травма са напълно блокирани от ISR. Използването на ISRIB за освобождаване на тези спирачки позволява на мозъчните клетки незабавно да се върнат към нормалния си начин на функциониране. Съвсем наскоро проучвания при животни с много леко повтарящо се мозъчно увреждане – подобно на професионалните спортисти, които изпитват много леки мозъчни сътресения в продължение на много години – показват, че ISRIB може да обърне повишеното поведение на поемане на риск, свързано с увреждане на веригите за самоконтрол във фронталната кора.
„Не се случва често да се открие медикамент, който показва толкова голям потенциал и да е толкова обещаващ“, казва Уолтър, наричайки го „просто невероятно“.
Няма странични ефекти
Някой може да си помисли, че намесата в ISR, критичен механизъм за клетъчна безопасност, със сигурност ще има сериозни странични ефекти, но досега във всичките си проучвания изследователите не са наблюдавали нито един. Това вероятно се дължи на два фактора. Първо, са необходими само няколко дози ISRIB, за да възстановите нездравословното, хронично активиране на ISR обратно в по-здравословно състояние. Второ, ISRIB практически няма ефект, когато се прилага върху клетки, активно използващи ISR в най-мощната му форма – например срещу агресивна вирусна инфекция.
ISRIB е лицензиран от Calico, компания от Южен Сан Франциско, Калифорния, изследваща биологията на стареенето, а идеята за насочване на ISR за лечение на болести е възприета от много други фармацевтични компании.
„Изглежда твърде добре, за да е истина, но с ISRIB изглежда сме попаднали на невероятен начин за манипулиране на ISR с идеален терапевтичен отговор“, казва Уолтър.
